Kierownik tematu: dr hab. n. med. Jarosław Kalinka
Etiologia porodu przedwczesnego jest złożona i w dalszym ciągu nie w pełni wyjaśniona. Badania epidemiologiczne wskazują, że jego wystąpienie uzależnione jest nie tylko od czynników medycznych i środowiskowych, ale także może być uwarunkowane genetycznie. Istnieją dowody na istnienie związku pomiędzy stężeniami niektórych cytokin (IL-1, IL-6 i TNF alfa) w płynie owodniowym i wydzielinie szyjkowo-pochwowej u kobiet ciężarnych a ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego. Stąd też badania genetyczne ukierunkowane powinny być na analizę polimorfizmów w genach kodujących wybrane mediatory stanów zapalnych, których rola w patogenezie porodu przedwczesnego została uprzednio udowodniona.
Głównym celem pierwszego tego typu badania w Polsce była ocena zależności między matczynym nosicielstwem polimorficznych alleli następujących genów: interleukiny-1β [IL1β (+3953C>T)], promotora genu interleukiny-6 [IL6 (-174G>C)], promotora genu czynnika martwicy nowotworów-α [TNFα (-308G>A)] oraz antagonisty receptora interleukiny-1 (IL1RN) a ryzykiem porodu przedwczesnego. Populacje badaną stanowiło łącznie 125 kobiet w tym: 62 kobiety rodzące przedwcześnie (grupa badana) i 63 kobiety rodzące o czasie (> 37 tygodnia ciąży) – grupa odniesienia. Badania genetyczne przeprowadzono w Zakładzie Biologii Molekularnej, Katedra Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. DNA izolowano z limfocytów krwi obwodowej metodą Higuchi’ego.
Wyniki przeprowadzonego badania wykazały, że w Polsce u kobiet z porodem przedwczesnym najczęściej stwierdzanym polimorfizmem IL-1beta był genotyp IL1β+3953*1: - 51,6%, a promotora genu interleukiny 6 genotyp: GC-42,6%, następnie CC u 31,1% oraz GG u 26,2%. W grupie kobiet rodzących przedwcześnie najczęściej stwierdzono genotyp TNFα*1 (72,6%), a najrzadziej TNFα*2 (1,6%). Analiza wariantów allelicznych w intronie 2 genu IL1RN: wykazała, że najczęstszym wariantem w grupie kobiet rodzących przedwcześnie jest wariant: IL1RN*1/IL1RN*1, który występował u 37,1% badanych w porównaniu do 54,7% w grupie rodzących o czasie (p=0,05). Badania po raz pierwszy wykazały, że w populacji polskiej nosicielstwo allela IL1RN*1/IL1RN*1 jest istotnym czynnikiem ochronnym wystąpienia porodu przedwczesnego (OR=0,49), natomiast nosicielstwo allela IL1RN*1/IL1RN*2 jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego.Jednoczesne występowanie IL1RN*2 oraz co najmniej jednego allela G genu interleukiny-6 dodatkowo zwiększa ryzyko przedwczesnego zakończenia ciąży (gen-gen interaction), (Kalinka J, Bitner A: Ocena związku polimorfizmów genów kodujących wybrane cytokinez występowaniem porodu przedwczesnego w populacji kobiet polskich. Ginekologia Polska. 2009, 80: 111-117, oraz Kalinka J:Selected cytokines gene polymorphisms and the risk of preterm delivery in the population of Polish women. XXI European Congress of Perinatal Medicine, Istanbul, Turkey, September 10-13, 2008. The Journal of Maternal-Fetal Medicine&Neonatal Medicine. 2008;21, 119).
Ostatnie badania wskazują na inny patomechanizm występowania porodu przedwczesnego w wyniku przedwczesnego odpływania płynu owodniowego (pPROM) niż bez pPROM. Wyniki badania potwierdziły istotny wpływ badanych czynników genetycznych na wystąpienie porodu przedwczesnego bez pPROM w populacji kobiet polskich w przeciwieństwie do porodu przedwczesnego poprzedzonego odpływaniem płynu owodniowego. Potwierdza to tezę, że uwarunkowania genetyczne i patomechanizm porodu przedwczesnego w wyniku pPROM są inne niż w przypadku samoistnego poroduprzedwczesnego niezwiązanego z pPROM (Bitner A, Kalinka J: IL-1beta, IL-6 promoter, TNF alfa promoter and IL-1RA genes polymorphism and the risk of preterm delivery due to preterm premature rupture of membranes in the population of Polish women.Archives of Medical Science. 2010 ) .
Określenie związku między polimorfizmem genów kodujących wybrane cytokiny a ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego w danej populacji może umożliwić w przyszłości wczesną identyfikację kobiet narażonych na urodzenie wcześniaka oraz przyczynić się do zmniejszenia wcześniactwa i jego negatywnych skutków. (Kalinka J, Bitner A: Interleukin-1βand Interleukin -1 receptor antagonist genes polimorphisms and the risk of spontaneous preterm delivery in the population of Polish women. Archives of Perinatal Medicine.2008;14,4: 33-36. Kalinka J: Genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego. V Kongres Polskiego Towarzystwa Medycyny Perinatalnej „Perinatologia XXI wieku”. Łódź, 25-27 czerwiec 2009: 16; Kalinka J, Bitner A: Selected cytokine gene polymorphisms and the risk of PPROM followed by preterm delivery in the population of Polish women. Abstracts of XIX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Cape Town, South Africa, 4th-9thOctober 2009. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2009;107, Supp2: P403).
Obecnie w ramach organizacji PREBIC (Preterm Birth International Collaborative, USA), Department of Reproductive Health and Research, WHO oraz PREGENII (Preterm Birth and Genetics International Alliance)trwają światowe badania wieloośrodkowe zmierzające do określenia roli wielu innych czynników genetycznych w patomechanizmie wystąpienia porodu przedwczesnego (Preterm Birth Genome Project Consortium, USA), w których biorę aktywny udział.